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PEMFIGOIDE GESTATIONIS

 

Cosa è il pemfigoide gestationis e chi colpisce

Il pemfigoide gestationis (o herpes gestationis, anche se non ha alcuna relazione con il virus dell’herpes) è una malattia bollosa autoimmune rara che colpisce le donne in gravidanza, comunemente durante il secondo trimestre.

Studi epidemiologici hanno riportato un’incidenza annuale tra 0,8 e 2 casi per un milione di persone per anno (Kridin, 2018). La malattia non mostra predilezione di etnia e colpisce donne con un’età media di insorgenza circa 26-32 anni.

 

Sintomi e caratteristiche cliniche del pemfigoide gestationis

La maggior parte delle pazienti inizialmente avverte un forte prurito intorno all’ombelico. Il prurito può rimanere l’unico sintomo o essere seguito da un’eruzione cutanea con papule orticarioidi e placche anulari che entro pochi giorni o settimane può diffondersi ad altre parti del corpo compreso l’addome, la schiena, i glutei, le cosce, le braccia, i palmi delle mani e le piante dei piedi (Savervall et al, 2017; Hallaji et al, 2017). Il viso, il cuoio capelluto e le mucose solitamente non sono interessati. Dopo 2-4 settimane si formano bolle tese piene di liquido. Alcune pazienti non presentano bolle ma grandi placche in rilievo.

In alcuni casi, il pemfigoide gestationis è presente durante tutta la gravidanza. I sintomi possono diminuire o risolversi spontaneamente verso la fine della gravidanza ma il 75-80% delle donne sperimenterà una riacutizzazione intorno al parto. Nella maggior parte dei casi, i sintomi si risolvono alcuni giorni dopo il parto; tuttavia in alcuni casi la malattia rimane attiva per mesi o anni (Ambros-Rudolph, 2011). La durata media della malattia dopo il parto è di 6 mesi (Amber et al, 2018). L’inizio dei periodi mestruali, l’uso di contraccettivi orali o ulteriori gravidanze possono causare riacutizzazioni. Di solito non rimangono cicatrici quando le bolle guariscono. Nella metà delle pazienti la malattia insorge alla prima gravidanza e nella maggior parte dei casi si ripresenta alle successive gravidanze.

Eziopatogenesi del pemfigoide gestationis

La patogenesi del pemfigoide gestationis è simile a quella del pemfigoide bolloso. La malattia è caratterizzata dalla deposizione alla giunzione dermo-epidermica di autoanticorpi autoreattivi diretti contro due proteine dell’emidesmosoma: il BP180 (o BPAG2 o collagene XVII) e il BP230 (o BPAG1). Il ruolo patogenetico degli autoanticorpi verso il BP180 è stato dimostrato sia in vitro che in vivo e giustifica l’insorgenza del pemfigoide bolloso e del pemfigoide gestationis (Liu et al, 1993; Herrero-Gonzalez et al, 2006). A sostegno dei dati raccolti è l’osservazione che il trasferimento placentare di IgG anti-BP180 da madre affetta da pemfigoide gestationis al neonato induce una manifestazione bollosa transiente (Chorzelski et al, 1976).

Il fatto che gli autoantigeni BP180 e BP230 siano anche espressi nel tessuto placentare (Patel et al, 2017) suggerisce un possibile meccanismo basato su una risposta immunitaria verso antigeni placentari capace poi di rivolgersi verso il BP180 e BP230 espresse nella pelle. Il legame di questi anticorpi alla giunzione dermo-epidermica innesca una risposta autoimmune data dall’attivazione del complemento, dalla deposizione di immunocomplessi, dalla chemioattrazione dei granulociti eosinofili e la loro successiva degranulazione, con conseguente danno tissutale e formazione di bolle (Roth, 2011). Sembra che fluttuazioni degli ormoni femminili, quali estrogeni, possano giocare un ruolo nella patogenesi del pemfigoide gestationis.

 

Diagnosi del pemfigoide gestationis

Dopo un’iniziale osservazione clinica, la diagnosi generalmente richiede una biopsia cutanea per una valutazione istopatologica. Nella fase pre-bollosa i reperti istopatologici sono caratterizzati da lesioni orticarioidi, da edema del derma superiore e medio con un infiltrato perivascolare di linfociti, istiociti ed eosinofili. Nella fase tardiva, invece, sono evidenti caratteristiche bolle subepidermiche (Ambros-Rudolph, 2011), che possono essere simili nell’aspetto microscopico al pemfigoide bolloso o all’epidermolisi bollosa acquisita. Il pemfigoide gestationis è confermato tramite immunofluorescenza diretta per rivelare un deposito lineare di componenti del complemento (C3) e IgG alla giunzione dermo-epidermica: il C3 nel 100% dei casi mentre le IgG sono presenti nel 25%-50% dei casi (Intong and Murrell, 2011).

Gli autoanticorpi circolanti possono essere rilevati tramite immunofluorescenza indiretta che identifica le IgG rivolte verso la giunzione dermo-epidermica nel 30%-100% dei casi (Ambros-Rudolph, 2011), oppure tramite saggio di immunoassorbimento legato ad enzima (ELISA) che rivela anticorpi IgG circolanti contro BP180, in particolare contro il dominio NC16A con una sensibilità pari al 97% (Al Saif et al, 2017).

 

Trattamento del pemfigoide gestationis

 

L’obiettivo principale del trattamento è quello di alleviare il prurito, evitare la formazione di bolle e prevenire le infezioni secondarie. La strategia di trattamento dipende dalla gravità della malattia: in caso sia di lieve entità è sufficiente l’uso di corticosteroidi topici mentre nei casi più estesi sono necessari i corticosteroidi orali (Jenkins et al, 1999). Quelli preferiti sono il prednisone e il prednisolone in quanto inattivati dall’enzima placentare 11-β-idrossilasi con conseguente abbassamento della loro concentrazione nel neonato (Benediktsson et al, 1997). In generale dovrebbero essere utilizzate dosi efficaci minime per ridurre il rischio di effetti indesiderati sia per la madre che per il feto.

Oltre ai corticosteroidi, possono essere usati per alleviare il prurito anche gli antistaminici orali; la luce ultravioletta è invece una terapia relativamente controindicata in quanto può promuovere la formazione di nuove bolle. Nei casi non responsivi, invece, le pazienti potrebbero trarre beneficio o dalla somministrazione per via endovenosa dell’immunoglobuline oppure dall’immunoadsorbimento sistemico (Rodrigues et al, 2007; Westermann et al, 2012).

In caso di sintomi persistenti (postnatali), possono essere utili gli immunosoppressori sistemici come la ciclosporina A, dapsone, azatioprina o il metotrexato (Semkova and Black, 2009). Effetti collaterali comuni sono nausea e perdita di appetito ma non ci sono prove di un aumentato rischio di gravidanza ad esito negativo. È importante non usare la ciclosporina A durante la gravidanza in quanto può causare parto pretermine; sul dapsone, invece, disponibile sia per uso topico che orale, non ci sono sufficienti dati che dimostrino effetti collaterali se assunto da una donna in gravidanza.

L’assunzione dell’azatioprina deve essere monitorata in quanto può causare un piccolo rischio di difetti alla nascita; il metotrexato, che può causare innalzamento dei livelli di enzimi epatici e mielosoppressione non dovrebbe essere usato durante la gravidanza o durante l’allattamento perché presenta alto rischio teratogeno, embriotossicità e aborto spontaneo (Savervall et al, 2017).

 

Valutazione e monitoraggio del pemfigoide gestationis

E’ importante che la donna in gravidanza affetta si sottoponga a visite regolari, specialmente se assume steroidi per via orale. Analisi del sangue, delle urine e controlli della pressione arteriosa sono importanti per il benessere della madre e del bambino.

 

Prognosi per il pemfigoide gestationis

Nella maggior parte dei casi il pemfigoide gestationis si risolve spontaneamente entro pochi giorni dopo il parto, pertanto il trattamento può essere diminuito gradualmente e interrotto. Le complicanze sono rare ma possono includere: parto prematuro; bolle transitorie sul bambino che si risolvono con la clearance degli anticorpi materni (circa 3-4 mesi); infezione secondaria, che può lasciare cicatrici.

 

Prognosi fetale

La prognosi fetale è generalmente buona anche se il pemfigoide gestationis risulta associato a rischi fetali quali sviluppo di bambini piccoli per l’età gestazionale e parto prematuro (Shornick and Balck, 1992). A causa del trasferimento passivo di anticorpi dalla madre al feto, circa il 10% dei neonati può sviluppare una forma di pemfigoide neonatale, cioè lievi lesioni cutanee di tipo simil-orticaria o vescicolare (Jenkins and Shornick, 2008).

L’uso sistemico di corticosteroidi non sembra influenzare la crescita fetale. Tuttavia la tossicità nella madre dovuta al trattamento farmacologico deve essere attentamente monitorata a causa di un aumentato rischio di difetti nel periodo prenascita e alla nascita.

 

Indicazioni utili per la paziente affetta da pemfigoide gestationis

Il bambino può essere colpito?

Occasionalmente il bambino può sviluppare un’eruzione cutanea con vescicole dopo il parto a causa del passaggio degli anticorpi della madre attraverso la placenta. L’eruzione cutanea è di solito solo temporanea. Si raccomanda un trattamento delicato, con emollienti, creme o pomate miti a base steroidea e medicazioni. Esiste un alto rischio che il bambino nasca prematuro e sia più piccolo del normale. Per questo, è importante che l’ostetrico e il dermatologo seguano da vicino la gravidanza, osservando attentamente le dimensioni del bambino e la sua crescita.

 

È possibile avere un parto normale?

Sì. Il taglio cesareo non è consigliato per questa condizione a meno che non vi siano altre indicazioni. È possibile che si formino vescicole nella sede della cicatrice e che debbano essere trattate. Possono manifestarsi vescicole nella vulva e nella vagina, ma solo in una minoranza di casi.

 

I trattamenti sono sicuri per il bambino e per la madre?

Creme o pomate a base steroidea sembrano essere sicure durante la gravidanza. Tuttavia, l’assunzione di compresse a base steroidea aumenta il rischio nella madre di sviluppare diabete e ipertensione. È quindi essenziale un’attenta osservazione della pressione sanguigna e delle urine presso la clinica prenatale, mentre un’ecografia può individuare eventuali cambiamenti nella crescita del bambino.

 

Le donne affette da pemfigoide gestationis possono allattare?

Sì. Anche durante l’assunzione di compresse orali a base steroidea si consiglia comunque l’allattamento in quanto solo quantità trascurabili di steroidi arrivano al latte materno. In alcuni casi, l’allattamento velocizza la scomparsa dell’eruzione.

 

Sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci in corso per la cura del pemfigoide gestationis

 

Clicca qui per gli studi fatti da EudraCT

 

Glossario (clicca qui)

 

Referenze

Al Saif F, Jouen F, Hebert V et al. Sensitivity and specificity of BP180 NC16A enzyme-linked immunosorbent assay for the diagnosis of pemphigoid gestationis. J Am Acad Dermatol 2017;76:560–562

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