Relazione scientifica progetto Prof Pincelli e Prof Zanocco

2 Agosto 2017

Riceviamo a pubblichiamo l’aggiornamento ricevuto dal Prof. Pincelli e dal Prof. Zanocco dell’Università di Modena Reggio Emilia, sul progetto di ricerca che la nostra associazione ha supportato negli ultimi due anni.


La ditta PinCell srl, nata come spinoff accademico dell’Università di Modena e Reggio Emilia ha scoperto e brevettato una nuova molecola per il trattamento del pemfigo. Si tratta di un anticorpo monoclonale che blocca il Fas ligando (FasL), fattore chiave per la formazione delle bolle. Il FasL viene liberato a valle del legame degli autoanticorpi presenti nel siero dei pazienti con gli antigeni del desmosoma (struttura che garantisce la adesione cellula-cellula nell’epidermide). Il FasL cliva, cioè distrugge le molecole di adesione e induce le vescico-bolle nel pemfigo. Il laboratorio della PinCell ha dimostrato l’importanza del FasL nella patogenesi del pemfigo con l’utilizzo di due modelli animali. Dapprima siamo riusciti a bloccare la formazione delle bolle nel pemfigo indotto nel topo neonato dagli autoanticorpi del paziente (PVIgG) con un anticorpo anti-FasL in maniera dose-dipendente. Questa è stata la prima evidenza della efficacia in vivo del nostro potenziale farmaco. Più recentemente, avvalendoci di topi KO per le due forme di FasL, abbiamo individuato la forma solubile come quella responsabile della formazione della bolla. Nel corso di questi esperimenti abbiamo inoltre verificato che il blocco del FasL non provoca effetti indesiderati nell’animale da esperimento. Questo, unitamente a dati della letteratura, costituisce una, seppur parziale, garanzia di sicurezza nel futuro utilizzo del farmaco nei pazienti.
Tuttavia, i modelli murini di pemfigo attualmente in uso non permettono una comprensione completa del complesso meccanismo che porta alla formazione della bolla, soprattutto a causa del limitato lasso di tempo osservazionale (massimo 24 ore dopo trasferimento passivo di malattia mediante iniezione di PVIgG in topi neonati). Con un finanziamento della Fondazione Cassa di Risparmio di Modena e con il prezioso aiuto della Associazione Nazionale Pemfigo e Pemfigoide (ANPPI) abbiamo avuto la possibilità di sviluppare un modello murino attivo e adulto che consente di valutare il decorso della patologia per almeno due mesi e soprattutto la risposta alle terapie. Mediante il trasferimento di linfociti reattivi contro i principali antigeni del pemfigo (Dsg3 e Dsg1, Dsc1 e Dsc3, il recettore muscarinico M3 e il recettore nicotinico per l’acetilcolina alpha7 e alpha9) nel topo immunodepresso Rag2-/-, la Dott.ssa Roberta Lotti, in collaborazione con i colleghi della Biologia Molecolare della nostra Università, ha ottenuto già 3 tipi di topo adulto che ricapitola le stesse caratteristiche cliniche, istologiche e di immunofluorescenza del paziente (vedi foto). Lo scopo finale del progetto è di sviluppare nuovi modelli attivi di pemfigo nel topo adulto in grado di ripresentare la complessità dei diversi fenotipi legati ai vari autoanticorpi. Infatti sono in corso altri esperimenti con le seguenti combinazioni di antigeni: Dsg3/Dsg1/Dsc3; Dsg3/nAChRa7; Dsg3/nAChRa9; Dsg3/CHRM3; Dsg3/nAChRa7/nAChRa9/CHRM1. Tali modelli aiuteranno a comprendere i diversi meccanismi patogenetici del pemfigo e costituiranno piattaforme innovative standardizzate per lo screening di farmaci nuovi e in fase di sperimentazione, velocizzando e ottimizzando lo sviluppo di nuove terapie per questa patologia orfana. A tale scopo è in corso proprio in questi giorni la somministrazione nei topi adulti dapprima delle comuni terapie immunosoppressive (corticosteroidi e ciclofosfamide) poi dell’ anticorpo anti-FasL da noi scoperto. A breve saremo in grado di fornire dati sia di efficacia che di sicurezza delle varie terapie.

Prof Carlo Pincelli

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